헌터 증후군

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1. 개요

헌터 증후군은 X 염색체 열성 유전 질환으로, 아이두로네이트-2-설파타제(I2S) 효소 결핍으로 인해 글리코사미노글리칸(GAG)이 축적되어 발생하는 질환이다. 다양한 표현형으로 나타나며, 중추 신경계 증상 유무에 따라 경증과 중증으로 분류되지만, 심장 및 호흡기 이상이 사망 원인이 될 수 있다. 증상은 출생 시에는 나타나지 않지만, 복부 탈장, 귀 감염, 콧물 등의 증상으로 시작되며, 특징적인 얼굴 외형과 장기 시스템의 이상을 동반한다. 진단은 소변 검사 및 I2S 효소 활성 측정으로 이루어지며, 효소 대체 요법, 골수 이식, 유전자 편집 치료 등의 치료법이 연구되고 있다. 예후는 증상 발현 시기에 따라 다르며, 조기에 증상이 나타날수록 좋지 않다.

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헌터 증후군
일반 정보
헌터 증후군 환자
분야	유전 질환
증상	골격 이상, 청력 손실, 망막 변성, 간 및 비장 비대
합병증	상기도 질환, 심혈관 기능 부전
원인	아이두로네이트-2-설파타제 효소 결핍
감별 진단	뮤코다당증 I형, 기타 뮤코다당증
발병 시기	다양함
지속 기간	평생
예후	중증의 경우 대개 15세 이전에 사망함. 경증의 경우 50대까지 생존 가능함.
빈도	남아 10만 ~ 15만 명당 1명
질병명
영어	Hunter syndrome
한국어	헌터 증후군
기타 명칭	MPS II 뮤코다당증 II형
유전 정보
유전 패턴	X-연관 열성 유전
치료
치료법	효소 대체 요법

2. 증상

헌터 증후군은 다양한 표현형으로 나타날 수 있으며, 중추 신경계 증상 유무에 따라 "경증" 또는 "중증"으로 분류하기도 하지만, 이는 지나치게 단순화한 것이다. "약화된" 또는 "경증" 형태의 질환을 가진 환자도 심각한 건강 문제를 겪을 수 있다.^[2]

글리코사미노글리칸(GAG)의 축적이 신체 세포 전체에서 계속됨에 따라 헌터 증후군의 징후가 더욱 뚜렷해진다.

2. 1. 초기 증상

헌터 증후군의 증상은 일반적으로 출생 시에는 나타나지 않는다. 흔히 처음 나타나는 증상으로는 복부 탈장, 귀 감염, 콧물, 감기 등이 있다.^[2]

2. 2. 외형적 특징

헌터 증후군은 뚜렷한 얼굴 특징을 보이는데, 여기에는 튀어나온 이마, 콧등이 납작한 코, 확대된 혀가 포함된다. 또한 머리 확대와 함께 복부가 커질 수 있다. 헌터 증후군 중증의 경우, 18개월에서 36개월 사이에 진단되는 경우가 많다. 경증의 경우에는 헐러-쉐이에 증후군을 앓는 어린이와 유사하게 나타나며, 일반적으로 4세에서 8세 사이에 진단된다.^[2]

2. 3. 장기 시스템 이상

GAG의 지속적인 축적은 여러 장기 시스템에 이상을 일으킨다. 심장 판막과 심장벽이 두꺼워져 심장 기능이 점차 나빠질 수 있다. 기도 벽도 두꺼워져 폐쇄성 기도 질환을 유발할 수 있다. 간과 비장이 커지면서 배가 팽만될 수 있고, 복부 탈장이 더 눈에 띄게 된다. 모든 주요 관절이 영향을 받아 관절 강직과 운동 제한을 일으킬 수 있다. 손가락과 엄지 관절의 점진적인 침범은 작은 물건을 쥐는 능력을 떨어뜨린다. 엉덩이 및 무릎과 같은 다른 관절에 미치는 영향은 정상적인 보행을 어렵게 만들 수 있다. 손목 터널 증후군이 발생하면 손 기능이 더욱 저하될 수 있다. 뼈도 영향을 받아 키가 작아질 수 있다. 또한, 일부 환자의 팔, 다리, 등 상부에 조약돌 모양의 상아색 피부 병변이 나타날 수 있는데, 이는 질병의 병리학적 특징으로 간주된다.^[2]

2. 4. 신경학적 증상

헌터 증후군은 중추 신경계 증상의 유무에 따라 "경증" 또는 "중증"으로 분류되기도 하지만, 이는 지나치게 단순화된 것이다.^[2] 중증 헌터 증후군을 앓는 어린이는 18개월 이후 발달 지연과 점진적인 기술 상실을 경험할 수 있다.^[1] 뇌에 GAG가 축적되면 발달 지연, 지적 장애, 기능의 점진적인 상실로 이어진다.

증상 발현 연령과 행동 장애 유무는 매우 어린 환자에서 궁극적인 질병 심각성을 예측하는 요인이다. 행동 장애는 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 자폐증, 강박 장애, 감각 처리 장애 등의 증상 조합을 모방할 수 있지만, 각 어린이마다 증상 유무 및 수준은 다르다. 또한 부적절한 위험을 감수하거나 공격성을 보이는 경우가 많다. 헌터 증후군의 행동 증상은 일반적으로 신경 퇴행보다 먼저 나타나며, 정신적 장애가 뚜렷해질수록 심각성이 증가하는 경향이 있다.^[5] 중증 헌터 증후군 환자는 대부분 사망 시점에 심각한 정신 장애를 가지며, 간병인에게 완전히 의존하게 된다.^[2]

2. 5. 피부 병변

헌터 증후군 환자에게서는 상완, 다리, 등 상부에 조약돌 모양의 상아색 피부 병변이 발견될 수 있다. 이러한 피부 병변은 이 질병의 병리학적 특징으로 간주된다.^[1]

3. 유전학

헌터 증후군은 X-연관 열성 질환이므로, 주로 남성에게서 나타난다. ''IDS'' 유전자는 X 염색체에 위치하며, 아이두로네이트-2-설파타제(I2S)라는 효소를 암호화한다. 이 효소가 부족하면 글라이코사미노글리칸(GAG)가 축적되어 헌터 증후군(MPS II)의 증상을 유발한다.^[6]

여성이 헌터 증후군에 대한 돌연변이 대립 유전자 사본을 하나 상속받으면, 대개 돌연변이 대립 유전자를 보상할 수 있는 정상적인 ''IDS'' 유전자를 갖게 되는데, 이를 유전적 보인자라고 한다. 그러나 결함이 있는 X 염색체를 상속받은 남성은 일반적으로 돌연변이 유전자를 보상할 다른 X 염색체를 가지고 있지 않다. 따라서 여성은 헌터 증후군을 발병하려면 두 개의 돌연변이 유전자를 상속받아야 하는 반면, 남성은 하나의 돌연변이 유전자만 상속받으면 된다. 여성 보인자는 무작위 과정인 X 염색체 비활성화로 인해 영향을 받을 수 있다.

4. 병태 생리

인체는 중요한 기능을 지원하기 위해 광범위한 생화학적 반응에 의존한다. 이러한 기능 중 하나는 큰 생체 분자의 분해이다. 이 과정의 실패가 헌터 증후군 및 관련 축적 질환의 근본적인 문제이다.

헌터 증후군의 생화학은 세포외 기질로 알려진 결합 조직의 일부 문제와 관련이 있으며, 이는 다양한 당류와 단백질로 구성된다. 이는 신체의 건축적 틀을 형성하는 데 도움이 된다. 기질은 신체의 세포를 조직화된 망상 구조로 둘러싸고 신체의 세포를 함께 묶는 접착제 역할을 한다. 세포외 기질의 일부는 프로테오글리칸이라는 분자이다. 신체의 많은 구성 요소와 마찬가지로 프로테오글리칸은 분해되어 교체되어야 한다. 신체가 프로테오글리칸을 분해할 때 생성되는 제품 중 하나는 뮤코다당류(GAG)이다.

MPS II에서 문제는 두 가지 GAG, 즉 황산 더마탄과 황산 헤파란의 분해와 관련이 있다. 황산 더마탄과 황산 헤파란 분해의 첫 번째 단계는 리소좀 효소인 아이두로네이트-2-설파타제(I2S)가 필요하다. MPS II 환자의 경우 이 효소는 부분적으로 또는 완전히 비활성 상태이다. 그 결과 GAG가 신체 전체의 세포에 축적되며, 특히 황산 더마탄과 황산 헤파란이 많이 함유된 조직에 축적된다. GAG 축적 속도는 MPS II 환자마다 다르며, 이로 인해 광범위한 의학적 문제가 발생한다.

5. 진단

헌터 증후군의 진단은 글리코사미노글리칸(GAGs)에 대한 소변 검사를 통해 이루어진다. 소변 검사 결과가 비정상이면 헌터 증후군일 가능성이 높다. 그러나 소변 검사 결과는 아이가 실제로 헌터 증후군을 앓고 있더라도 가끔 정상으로 나올 수 있다. 헌터 증후군의 확진은 혈청, 백혈구, 또는 피부 생검에서 채취한 섬유아세포에서 I2S 활성을 측정하여 이루어진다. 헌터 증후군 환자의 경우, ''IDS'' 유전자 분석을 통해 임상적 심각도를 파악할 수 있다.^[2]

산전 진단은 양수 또는 융모막 융모 조직에서 I2S 효소 활성을 측정하여 가능하다. 특정 돌연변이가 가족 내에서 나타나는 것으로 알려진 경우, 산전 분자 유전자 검사를 수행할 수 있다. DNA 염기서열 분석은 누군가가 이 질환의 보인자인지 여부를 밝힐 수 있다.^[2]

6. 치료

헌터 증후군의 치료는 환자 개개인의 증상에 따라 맞춤형으로 이루어진다. 최근까지 뚜렷한 치료법이 없어 완화 치료가 주로 시행되었으나, 최근에는 헌터 증후군 환자의 생존율과 삶의 질을 향상시킬 수 있는 약물이 개발되고 있다.

6. 1. 효소 대체 요법 (ERT)

효소 대체 요법(ERT)은 결손된 리소좀 효소인 이두설페이스를 정제하여 투여하는 치료법으로, 2006년 미국 식품의약국의 승인을 받았다.^[6] 이두설페이스 베타는 식품의약품안전처에서 승인한 또 다른 효소 대체 치료제이다.

ERT는 질병 초기에 시작하면 MPS II의 여러 증상을 개선하는 데 효과적이다.^[2] 투여된 효소는 세포 내로 운반되어 GAG를 분해한다. 그러나 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못하기 때문에 중추 신경계 증상이 심한 환자의 인지 능력은 개선되지 않는다.^[2] ERT 치료와 더불어 여러 의료 전문가를 통해 다양한 장기 문제를 치료해야 한다.^[2]

6. 2. 골수 및 조혈모 세포 이식 (HSCT)

조혈모 세포 이식(HSCT)은 일부 연구에서 치료법으로 사용되어 왔다.^[7]^[8] 이식은 많은 기관 시스템에 이점을 제공했지만, 질병의 신경학적 증상을 개선하는 것으로 나타나지는 않았다. HSCT는 다른 MPS 질환의 치료에서 가능성을 보여주었지만, MPS II(헌터 증후군)의 치료 결과는 아직 만족스럽지 않다. 효소 대체 요법(ERT)은 헌터 증후군 환자에서 더 나은 결과를 가져오는 것으로 나타났다.^[2]

6. 3. 유전자 편집 치료

Sangamo Therapeutics의 의학 과학자들은 2019년 2월, MPS II 환자를 대상으로 DNA를 영구적으로 변경하는 최초의 "체내" 인간 유전자 편집 치료법을 발표했다.^[9] 징크 핑거 뉴클레아제를 이용한 유전자 편집과 관련된 Sangamo의 임상 시험은 2019년 2월 현재 진행 중이다.^[10]

7. 예후

증상 발현 연령이 빠를수록 예후가 좋지 않다. 중증 환자는 보통 15세에서 20세 사이에 사망하며, 주요 사망 원인은 신경학적 합병증, 폐쇄성 기도 질환, 심부전이다.^[1]^[6] 경증 환자는 50세 이상 생존할 수 있다.

8. 역학

전 세계적으로 약 2,000명의 환자가 헌터 증후군(MPS II)을 앓고 있으며, 이 중 500명이 미국에 거주하고 있는 것으로 추정된다.^[11] 영국에서 수행된 연구에 따르면, 남성 신생아 13만 명당 약 1명의 발생률을 보였다.^[12]

9. 역사

이 증후군은 1917년에 이 질환을 처음 기술한 찰스 A. 헌터의 이름을 따서 명명되었다.

10. 사회

2004년 7월 24일, 영국 웨스트서식스주 Worthing 출신의 앤드루 래그(당시 38세)는 헌터 증후군을 앓고 있는 아들 제이콥(당시 10세)을 베개로 질식사시켰다. 군 보안 전문가였던 래그는 이라크 전쟁에서 돌아온 후 스트레스를 받았다고 주장했다. 그는 제이콥 살해 혐의는 부인했지만, 심신 미약으로 인한 과실치사는 인정했다. 앤 라퍼티 판사는 이 사건을 "예외적"이라고 칭하며, 래그에게 과실치사 혐의로 2년 징역형을 선고하고 2년 집행유예를 선고했다. 라퍼티 판사는 래그를 이 범죄로 감옥에 보내는 것으로 "얻을 수 있는 것은 아무것도 없다"고 말했다.

11. 연구 동향

2010년부터 1/2상 임상 시험을 통해 효소 대체 요법 주입에 사용되는 정맥 내 제제보다 더 농축된 용량의 이두설파제를 지주막하강 주사하여, 이 질환의 심각한 형태와 관련된 인지 능력 저하를 예방하고자 평가했다.^[15] 결과는 2013년 10월에 보고되었다.^[16] 2/3상 임상 시험은 2014년에 시작되었다.^[17]

2017년에는 MPS II 환자^[18] (44세)를 대상으로 질병으로 인한 추가 손상을 예방하기 위해 유전자 치료가 시행되었다. 이는 인간에게서 ''생체 내''에서 유전자 편집이 사용된 최초의 사례이다.^[19] 이 연구는 2018년에 6명의 환자로 확대되었다.^[20]

참조

_[1] 웹사이트 Mucopolysaccharidoses Fact Sheet https://www.ninds.ni[...] National Institute of Neurological Disorders and Stroke 2017-11-15
_[2] 논문 Mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome): a clinical review and recommendations for treatment in the era of enzyme replacement therapy 2008-03
_[3] 서적 Andrews' Diseases of the Skin: clinical Dermatology Saunders Elsevier
_[4] 서적 First Aid for the USMLE Step 1 McGraw-Hill
_[5] 논문 A clinical study of 77 patients with mucopolysaccharidosis type II 2007
_[6] 논문 A phase II/III clinical study of enzyme replacement therapy with idursulfase in mucopolysaccharidosis II (Hunter syndrome). 2006-08
_[7] 논문 Bone marrow transplantation in children with Hunter syndrome: outcome after 7 to 17 years 2009-05
_[8] 뉴스 Hunter syndrome (Mucopolysaccharidosis type II), severe phenotype: long term follow-up on patients undergone to hematopoietic stem cell transplantation Minerva Pediatrica 2013-10
_[9] 뉴스 Tests suggest scientists achieved 1st 'in body' gene editing https://www.apnews.c[...] 2019-02-07
_[10] 웹사이트 Ascending Dose Study of Genome Editing by the Zinc Finger Nuclease (ZFN) Therapeutic SB-913 in Subjects With MPS II https://clinicaltria[...] U.S. National Library of Medicine 2019-02-02
_[11] 문서 LaTercera.com (in Spanish) http://latercera.com[...]
_[12] 논문 Incidence of Hunter's syndrome
_[13] 문서 Hunter's syndrome (Charles A. Hunter)
_[14] 논문 A Rare Disease in Two Brothers
_[15] 웹사이트 A Phase I/II, Randomized, Safety and Ascending Dose Ranging Study of Intrathecal Idursulfase-IT Administered in Conjunction With Intravenous Elaprase in Pediatric Patients With Hunter Syndrome and Cognitive Impairment http://clinicaltrial[...] U.S. National Institutes of Health 2009-06-15
_[16] 웹사이트 A Safety and Dose Ranging Study of Idursulfase (Intrathecal) Administration Via an Intrathecal Drug Delivery Device in Pediatric Patients With Hunter Syndrome Who Have Central Nervous System Involvement and Are Receiving Treatment With Elaprase® - Results http://clinicaltrial[...] U.S. National Institutes of Health 2013-10-31
_[17] 웹사이트 Study of Intrathecal Idursulfase-IT Administered in Conjunction With Elaprase® in Pediatric Patients With Hunter Syndrome and Early Cognitive Impairment (AIM-IT) http://clinicaltrial[...] U.S. National Institutes of Health 2014-07
_[18] 웹사이트 US scientists try 1st gene editing in the body https://apnews.com/4[...] Associated Press 2017-11-15
_[19] 간행물 Scientists Attempt First Gene Editing Inside a Patient http://time.com/5025[...] 2017-11-14
_[20] 뉴스 Early results boost hopes for historic gene editing attempt https://www.apnews.c[...] 2018-09-05
_[21] 뉴스 NEWS.BBC.co.uk], "Father cleared of murdering son http://news.bbc.co.u[...] BBC News
_[22] 뉴스 Guardian.co.uk], "Former SAS soldier who smothered terminally ill son walks free https://www.theguard[...] The Guardian
_[23] 뉴스 NEWS.BBC.co.uk], "Review 'will clarify murder laws' http://news.bbc.co.u[...] BBC News

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